ミネラル・酸化ストレス度を測定する意義

Health Care for Menopause: Minerals and Oxidative Stress as Useful Biomarkers

安田　寛　（ら・べるびぃ予防医学研究所理事　薬学博士）

概 要

女性では４０歳代後半から卵巣機能の低下によって様々な不定愁訴（更年期症状）が現れる。また、慢性的な運動不足や加齢・閉経に伴う自律神経活動の低下によって、肥満・糖尿病・高血圧症・高脂血症・動脈硬化症などのメタボリックシンドロームや骨粗鬆症も増えている。
厚生労働省が「必須ミネラル」として食事摂取基準（１日当りの必要量）を定めているミネラルは、マグネシウム・カルシウム・リン・クロム・モリブデン・マンガン・鉄・銅・亜鉛・セレン・ヨウ素・ナトリウム・カリウムの１３元素であり、ビタミンと共に生命活動に欠かせない微量栄養素である。
飽食の時代と言われる現代社会では、美味しさの素である糖質と脂質は摂取過剰の状況にあり、他方、微量栄養素のミネラルは相対的にも絶対的にも不足している。近年、中高年者で亜鉛・マグネシウムの不足が目立ち、現代病とも言われる生活習慣病の原因ともなっている。
若い女性では、“スリム”願望から過度のダイエットに走り、その結果、必須ミネラルの不足とバランスの乱れ、更に、自律神経系や内分泌系のバランスも崩れて、体調不良を訴える人も少なくなく、更年期障害の遠因ともなっている。
本稿では、これまで注目されることのなかった微量栄養素“ミネラル”の重要性について、最近の科学的エビデンスも交えて紹介する。加えて、加齢・老化と関わる“活性酸素”と“酸化ストレス”についてもふれる。更年期を元気で過し、快適な加齢・長寿を実現する一助になれば幸いである。（更年期と加齢のヘルスケア8:21-30,2009）

キーワード：加齢と更年期、有害金属、必須ミネラル、網羅的ミネラル解析（Metallomics）、活性酸素、酸化ストレス、エビデンスに基づく医療（EBM）

はじめに

女性の健康を支援するプロジェクト“女性の健康力”運動が2007年にスタートし、更年期および閉経後の女性が元気に生きることが謳われている。
更年期外来が我国に普及し始めて２０年近く経過しているが、その内容は更年期障害治療外来と骨粗鬆症外来で大部分を占めている。更年期外来も、ホルモン補充療法（HRT）を中核とした更年期疾患の治療外来となっており、欧米先進国で一般的になっている総合的なヘルスケアの概念、“更年期障害を予防する為の、食事・運動・喫煙・アルコール摂取などの生活習慣の見直しとカウンセリングなども行なう総合的なヘルスケア”が必要と考えられている1）。
本稿では、生活習慣病にも関わることが近年明らかにされ、現代医学では検査対象とされていない微量栄養素“ミネラル”の重要性について、更に、必須ミネラルの働きを妨害する“有害金属”とその影響についても、最近の知見を交え紹介する。

加齢・更年期とミネラル

加齢と有害金属：“加齢と共に、水銀と砒素が体内に蓄積する”

水俣病の原因となった“水銀”の体内蓄積レベルが、加齢と共に高くなることが知られている2,3)。当研究所での五千八百余名の検査結果でも、２０歳から６０歳の成人男女において年齢との間に有意な正の相関が見られたが、７０歳以上の高齢者では、むしろ、水銀レベルは低下する（図１）4)。
数年前に井戸水汚染からの中毒事件で話題になった砒素でも、男女共に２０歳から８０歳代まで、加齢と共に高くなり、年齢と正の相関を示す（図２）。男性の方が同年代の女性よりも、水銀・砒素ともに有意に高く、明瞭な男女差も見られる4)。
同じ有害金属でも、水銀・砒素とは異なり、鉛・カドミウム・アルミニウムでは、年齢との相関や男女差は見られなかったが、幼少の子供達で大人よりも明らかに高い値を示した（図３）4,5)。これらの有害金属は脳の発達に悪影響を及ぼすことが知られており、近年増加している「自閉症・ADHD・学習障害などの発達障害」や「キレル子供」などの異常行動との関連が懸念されている。これらの有害金属値が幼少児で高い原因については、明解な答は得られていないが、育児ミルクの方が母乳よりも高いこと、更に、小児では有害金属の解毒・排泄機能が大人よりも低いことなどが報告されている。また、喫煙者を両親に持つ幼児では、鉛・カドミウム・アルミニウム値が高く、体内蓄積が進んでいるようだ。母子８０組の最新データでも、子供達の鉛・カドミウム・アルミニウムの平均値が母親の２－３倍高く、中には母親よりも数十倍から百倍高い値も得られている（表１）。

図1　毛髪中水銀レベル　（男女別・年代別）

図2　毛髪中砒素レベル　（男女別・年代別）

図3　毛髪中アルミニウムレベル　（男女別・年代別）

肥満とミネラル：“肥満者では水銀が蓄積している”

水銀が更年期の５０－６０歳代で何故ピークを示すのか？　その原因として、次のように説明されている。
水銀は加齢と正相関する（図１）と共に、肥満度（Body Mass Index: BMI）とも正相関することが明らかにされた6)。肥満体の相撲力士が短命であるように、高齢者に肥満者がいないのは確かな事実である。肥満者の多くは中年で糖尿病や心臓疾患・脳卒中・癌などにより高齢化する前に亡くなる方が多いと言われている。５０－６０歳代で水銀値のピークが現れるのは、水銀が蓄積している肥満者が長寿を全うできないためであろうと推測される7)。
長寿国日本の中で永年最長寿県であった沖縄県でも、この数十年の間にBMI値が高くなり、５０代以下の若年世代男性の死亡率が上昇し、平均寿命が２６位に落ち込む8) というショッキングな事態が起っている。大戦後の占領下で真っ先に起こった“食の欧米化（動物性脂肪の摂取過多）”と自動車の普及に伴う身体活動量低下が主な原因と推定されており9)、同様な現象が全国規模で起こるのでは、と懸念されている。警鐘として参考にしたいものである。

加齢とミネラル：“亜鉛・マグネシウム・カルシウムが低下する”

必須ミネラルの中では、ナトリウム・カリウムなど１価の陽イオン元素が加齢と共に高くなり（正の相関）、カルシウム・マグネシウム・銅・亜鉛など２価の陽イオン元素は低くなる（負の相関）ことが明らかにされている（表２）10)。亜鉛は水銀などの有害金属と拮抗して、体内に蓄積している有害金属の解毒・排泄を促す“対抗元素”としても知られている。水銀と亜鉛が加齢に対して逆方向で相関することと符合している。
このように、加齢と共に体内のミネラルの代謝も連動し、亜鉛・カルシウム・マグネシウムなどの必須ミネラルの摂取不足が、有害金属の蓄積をもたらし、加齢をも加速している可能性が考えられる。
亜鉛不足は、近年、味覚障害の原因として知られるようになり、亜鉛が著しく低い人が中高年者で目立っている11)。亜鉛は、タンパク質の合成、細胞の修復・再生に欠かせないミネラルであり、老化現象と思われていた“皮膚創傷の回復遅延、褥瘡、視力低下、精力減退など”にも関わっていることが示唆されている11)。
カルシウム不足は、中高年女性に多い骨粗鬆症の原因として知られているが、カルシウムだけを多く摂取すると、マグネシウムの排出が促されてマグネシウム不足が起こる。カルシウムとマグネシウムのバランスのとれた摂取（摂取量比　Ca 2：Mg 1 ～ Ca 1：Mg 1）が大切である（図４）12)。
マグネシウムの不足は、高血圧・肥満・動脈硬化などの生活習慣病の原因ともなり、メタボリックシンドロームや心筋梗塞との因果関係が大規模疫学調査で明らかにされている12,13)。また、マグネシウムの摂取が、メタボリックシンドロームのリスクを下げることも報告されている13,14)。

図4　心臓疾患死亡率とCa/Mg比

更年期症状とミネラル：“ミネラルバランスの乱れ”

更年期には女性ホルモン「エストロゲン」の分泌が低下し、性ホルモンバランスの乱れと共に自律神経系のバランスの乱れも起こることはよく知られている。これら内分泌・自律神経系の乱れと共に、全身の新陳代謝・エネルギー代謝のバランスやミネラルのバランスも崩れていると予想される。
実際、更年期に多い骨粗鬆症では、骨代謝（骨形成と骨吸収）のバランスが崩れて骨が溶け出し（骨吸収の亢進）、骨密度・骨強度が低下することが知られている。この骨吸収亢進に際しては、骨に蓄積していた鉛やカドミウムなどの有害金属も同時に放出され、血中濃度も上昇することが知られている15,16)。
更年期症状とミネラルとの関連については、横倉による不定愁訴とミネラルに関する学会報告が知られている17)。不定愁訴・肥満を主訴として来院した女性患者３８名を対象として、POMSを用いた気分プロフィル評価と共に、体内微量元素を検査・測定し、気分プロフィルとミネラルとの関連を重回帰分析法で解析している。その結果、緊張・不安スコアと最も相関したミネラルは銅（r=0.446, p=0.014）であり（表３）、緊張・不安の強い女性は、毛髪中銅濃度が高い傾向がうかがえた（図５）。他方、抑鬱症状とは、ヨウ素が負の相関を示し、抑鬱スコアが高い女性ほどヨウ素濃度が低いことが示唆された。
ミネラルと気分プロフィルや更年期症状との関連については、今後、症例数を増やした更なる検証が必要であり、大規模な疫学調査研究が望まれる。

図5　女性での緊張・不安と銅濃度の関係

必須ミネラルとアンチエイジング

亜鉛は、数百種類に及ぶ様々な酵素の活性中心を構成し、必須ミネラルの中でも特に重要なミネラルとして知られている11)。亜鉛は、水銀・カドミウムと化学的性質が似ている（周期律表で同属である）ので、水銀・鉛・カドミウムなどの有害作用を取り除き、それらの体外排出を促す「対抗ミネラル」としても働いている。活性酸素種を分解処理する働きを有するセレンも、亜鉛と共に有害金属に対抗する有益なミネラルである。また、マグネシウムとカルシウムも有害金属に対抗するミネラルと言われている。それ故、これらの「対抗ミネラル」が不足すると、我々の身体は有害金属の影響を強く受けることになる。逆に、「対抗ミネラル」を充分に摂取することによって、体内に蓄積した有害金属の体外への排出を促進し、その悪影響を減らすことができる。
加齢と相関する水銀・砒素だけでなく、鉛・カドミウム・アルミニウムなどの有害金属の体内蓄積量をも減らすことによって、健康で快適なQuality of Lifeを維持したいものである。

ミネラル検査の現状と問題点

血液検査の現状

病院での臨床血液生化学検査項目の中に、必須ミネラル８元素（ナトリウム・カリウム・カルシウム・マグネシウム・リン・鉄・亜鉛・銅）がリストアップされている。しかしながら、これらのミネラルは、定期健康診断などの一般臨床検査の対象項目ではなく、貧血などの確定診断目的にのみ検査されているにすぎない。その他の必須ミネラル：クロム・マンガン・モリブデン・セレン・ヨウ素や、有害金属の水銀・鉛・カドミウム・砒素などは、検査の対象外である。
万が一、何らかの原因で有害金属類が体内に入った場合、血液循環を介して肝臓・腎臓・脳・骨などの組織・細胞に運ばれ、血液中には永く留まらない。このため、血漿中の有害金属濃度の測定は、急性中毒などの大量暴露後の急性期での確定診断には適するが、低濃度の慢性的暴露による体内蓄積の場合には、有効な検査とは言い難い18)。そのような場合には、標的組織・細胞の代替として、赤血球中の有害金属濃度を測定する方法はあるが、これは研究機関レベルでの特殊な検査であり、一般的な臨床に使用することは難しい状況にある。
数年前に茨城県神栖町で発生した井戸水汚染からの砒素中毒事件の事例のように、砒素の検査が実施されていれば、大きな健康被害がでるまでには至らなかったのではと悔やまれる。

毛髪検査

１９５０年代に我国で発生した「水俣病」の原因物質として水銀（メチル水銀）が同定され、その体内蓄積量をモニターする為の生体試料として、容易に採取できる毛髪が使用されるようになった。毛髪は、麻薬や毒物などの体内残存量を計測する検査試料として、法医学領域で長年使用されている。水銀に関しても、水俣病の研究・診断・疫学研究の目的で、毛髪が標準的な生体試料として利用されている2,3)。現在、毛髪検査は、水銀の体内蓄積量を推測・モニターするための検査法として学術的にも推奨され、ＷＨＯを始めとする全世界で汎用される検査法になっている。因みに、水銀は毛髪中に血漿中濃度の数百倍の高濃度で分布し、毛髪中濃度/血漿中濃度比として、２５０倍という値が公に使用されている。
砒素に関しても、ナポレオンの毛髪から高濃度の砒素が検出され19)、毒殺説で話題になった。このように、毛髪から水銀・砒素などが高濃度で検出されるのは、これらの有害金属類が毛髪タンパク質「ケラチン」と強く結合し、極めて安定に存在することに起因する。（毛髪は有害金属類の排泄器官としても機能している。）
検査法自体に関しても、従来の原子吸光分析法から、高感度・高分解能の誘導結合プラズマ質量分析法（Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS)）が開発され、各種微量元素の高感度・高精度の分析が、しかも数十種類もの微量元素の一斉・同時分析が可能になっている20,21)。この網羅的な微量元素分析法が応用されて、生体内の各種微量元素濃度と各種疾患との関わりを解析する、新しい学問領域 “Metallomics（網羅的なミネラル解析研究）”もスタートしている21)。
また、現代社会ではＩＴ関連領域で、カドミウム・ベリリウム・砒素・ニッケル・コバルト・リチウムなどの多彩な希少金属元素が、広く利用され、廃棄されて、知らず知らずの間に環境汚染も進んでいる。汚染した井戸水や食物・大気などを介して有害金属の慢性的な汚染が起こっても、汚染の程度が軽微な場合には、臨床症状として現れないこともある。こうしたケースでは、血液検査では特定できないことが多く、毛髪を用いると、長期に亘り高濃度に蓄積するので、その同定が可能になる18)。また、毛髪検査は血液検査と異なり非侵襲的な検査であり、しかも採取が容易で、長期保存が可能な生体試料であるので、長期に亘る大規模疫学研究のような、公衆衛生学の為のスクリーニング法として適している。

ミネラル検査の有用性と問題点

研究で、鉛汚染が小児の知能発達障害や更年期女性の高血圧と関連すること22,23)や、飲料水に含まれる砒素濃度とII型糖尿病発症との間に有意な相関関係があることなどが報告されている 24,25)。弊所の毛髪ミネラル検査では、有害金属や必須ミネラルなど２６種類の微量元素を質量分析装置（ICP-MS）を用いて一斉分析し、身体内の有害金属の蓄積度と必須ミネラルの過不足を同時にチェックすることができる。また、個々の検査結果に基づき、有害金属の排出を促すミネラルなど、摂取すべきミネラルと含有食材をお客様一人一人にアドバイスしている。これまでに七万名を超える日本人の毛髪を検査し、水銀と砒素が加齢と共に蓄積すること4,7)、鉛・カドミウム・アルミニウムが幼少の子供達で蓄積していること4,5)、自閉症児で必須ミネラルが不足していること26)、肥満度と加齢が共に水銀と正相関すること6,10)、癌リスクと砒素が正相関すること27)などを報告してきた。
また、主要電解質であるナトリウム・カリウム・カルシウム・マグネシウムに関しても、血液中濃度は恒常性（ホメオスタシス）の故に一定に保たれているが、毛髪中濃度は、体内での代謝動態を反映して、ダイナミックに変動している。因みに、精神的ストレスを強く受けている人では、毛髪中のナトリウム・カリウム濃度が高値を示すと言われている。また、カルシウムやマグネシウムが体内で不足する場合には、骨から溶出されて、毛髪中のカルシウム・マグネシウム濃度が共に高値を示すことが知られている。この現象は“骨吸収”と呼ばれ、骨粗鬆症の場合に亢進していることがよく知られている。
更年期女性に限らず、原因不明の不定愁訴や体調不良でお悩みの方には、体内の有害金属の蓄積度と、必須ミネラルの過不足・ミネラル相互のバランスをもチェックできる「網羅的なミネラル検査」をお奨めしたい。また、この検査でミネラルの異常が判明すれば、検査結果に基づき、不足しているミネラルを食事やサプリメントで補うことによって、対処することも可能である。健康で快適なエイジングとQuality of Lifeのために、役立てていただければ幸いである。
ここで、毛髪ミネラル検査の問題点についても触れておきたい。
水銀については、前述のように、毛髪検査の有用性・信頼性は国際的にも確認されている。しかし、その他の有害金属やミネラルについては、異論もあり、その信頼性の確認が待たれている。特に、２００１年に発表されたアメリカの毛髪ミネラル検査機関６施設を対象とした比較研究論文28)を機に、毛髪検査への疑問も提示されている。しかしながら、この論文では、基準範囲値が他施設と著しく異なる１施設の異常な検査数値をそのまま採用し、問題視している。是非、当該論文のAbstractだけでなく、MethodsとResultsの内容についても精読されることを願っている。
今後、網羅的なミネラル検査の科学的・医学的利用と普及の為に、本領域の研究者が増えることを切望している。

酸化ストレス度と酸化ストレス病

活性酸素と酸化ストレス

絶えず酸素を取込んで生きており、酸素なしでは生きられない。この酸素は、鉄を赤く錆びさせて腐食するように、元来、生物にとっても有害な物質であった。この有害な酸素を制御し、効率よく利用できるような仕組み（ミトコンドリアによる効率的な酸化的エネルギー生成系）を獲得することによって、生物は著しく進化した。しかしながら、放射線・紫外線・化学物質など様々な外的侵襲を受けたり、老化が進行すると、この酸素を制御・利用する仕組みにひずみが起り、悪玉の“活性酸素”が増えて、生体に様々な悪影響“酸化ストレス”を引き起こす。この活性酸素の増加に起因する“酸化ストレス”障害は、動脈硬化症・糖尿病・癌・脳卒中などの生活習慣病にも関わり、「酸化ストレス病」や「活性酸素病」とも言われている29,30)。

酸化ストレス度検査

受けている酸化ストレス度の指標として、血漿中過酸化脂質（LPO）、尿中8-OHdG、ヘキサノイルリジン、イソプラスタン、ＣoQ10酸化率　などの検査項目が開発されているが、研究用に用いられているものの、簡便性・的確性・応用性において必ずしも満足できるものではなく、一般の臨床検査項目として汎用されるには至らず、“酸化ストレスドック”で利用されるに留まっている。
近年、１滴の血液を用いるだけで、血液中の総過酸化物（Reactive Oxygen Metabolites：ROM）を短時間に測定できる簡便な検査法がイタリアで開発され、その有用性に注目されている。以下に、この検査法について紹介すると共に、最近開発された生体酸化還元電位測定器についても簡単に触れる。

Reactive Oxygen Metabolites 法（ROM法）

法は、活性酸素やフリーラジカルを直接計測するのではなく、活性酸素によって生じた総ヒドロペルオキシド（活性酸素により酸化反応を受けた脂質・タンパク質・核酸などの代謝物）濃度を呈色反応で計測し、生体内の酸化ストレス度を評価している。
検査に必要な血液量は 20μl（0.02 ml）と極少量であり、指先からでも簡単に採取できる。また、検査手順も　（１）キャピラリーに採血　（２）緩衝液に入れ混合　（３）専用キュベットに移す　（４）呈色液を添加混合　（５）遠心分離１分間　（６）光度計で５分間測定　（７）測定結果の自動印刷　と簡便で、１０分間で完了する。更に、検査に必要な恒温反応槽・遠心分離機・光度計・印刷機のすべてが１台の測定機に組み込まれ（総重量：４kg）、ベッドサイドでも使用できる優れもの。また、生化学自動分析装置用の検査試薬セットも開発され、検査センターでの多数のサンプルの検査も可能になっている。
三井記念病院総合健診センター所長の山門 實 先生は、本検査法の臨床的有用性を詳細に検証され、検査値の安定性・信頼性を確認されると共に、動脈硬化の従来指標との相関性解析を行い、ROM法が酸化ストレス度を的確に捉えていると紹介されている31)。

生体酸化還元電位測定器

生体の「酸化ストレス度」を計測する指標として、唾液を検査試料として、酸化還元電位を正確に測定する機器が開発された。この測定器は、綿棒で採取できる位の唾液を用いて計測可能であり、誰でも・何時でも・何処でも、簡便に検査できる。
今後、“酸化ストレス病”とも言われる生活習慣病など、各種疾患との関連性など、医学的有用性の確認と科学的検証が待たれる。

今後への期待

スーパーオキサイドジスムターゼ（Superoxide dismutase: SOD）は活性酸素の一種、スーパーオキサイド（O2-）を分解・処理する酸化ストレス防御酵素であり、この酵素を欠損した動物では、老化が速やかに進行する32)。
酸素に依存して生きる人間は、加齢に伴う「酸化ストレス」に対する防御機能の低下によって、酸化ストレス障害を受けるようになり、老化が加速される。有害金属の蓄積に加えて、酸素との親和性の高いミネラル（鉄・銅・マンガンなど）の過剰摂取や、亜鉛・セレン・ビタミンＣ・ビタミンＥなどの抗酸化ミネラル・ビタミンの摂取不足も、活性酸素の生成を促し、老化を促進する。
近年、細胞障害性の最も強い活性酸素種である“ヒドロキシルラジカル”に対して、水素ガスが選択的に還元して細胞を保護することが明らかにされ33)、動脈硬化性疾患に対する有効性も期待されている34)。

おわりに

美食が好まれ、便利さと効率が優先される現代社会においては、必須ミネラルの不足と有害金属の蓄積が気付かぬ間に起り、酸化ストレスによる障害も増えている。更に、鉄・銅・マンガンなど酸素親和性の高いミネラルの過剰摂取や抗酸化ミネラル・ビタミンの摂取不足によっても、酸化ストレス障害が惹起される。
その結果、生活習慣病は国民病と言われるほど広く蔓延し、「食育」の必要性も叫ばれている。
更年期ヘルスケアに際しては、更年期症状対策だけでなく、生活習慣病の予防と健やかなエイジングをも目指して、微量栄養素ミネラル・ビタミンにも配慮したバランスのとれた食事・生活習慣が大切である。

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